Cáncer de páncreas: avanzan en el diseño de un medicamento para combatirlo
Luego de identificar la proteína responsable de su propagación en el organismo, científicos argentinos y franceses diseñaron una droga que funcionó con éxito en animales. El camino está trazado: que la solución llegue a las personas.
Abstracto
El cáncer de páncreas es altamente letal y tiene opciones de tratamiento limitadas disponibles. Nuestro equipo había desarrollado previamente ZZW-115, un prometedor candidato a fármaco que se dirige a la proteína nuclear 1 (NUPR1), que está involucrada en el desarrollo y progresión del cáncer de páncreas. Sin embargo, la traducción clínica de ZZW-115 se vio obstaculizada debido a la posible cardiotoxicidad causada por su interacción con el canal de potasio del gen humano relacionado con el éter-à-go-go (hERG). Para abordar esto, hemos realizado una selección de alto rendimiento de 10.000 compuestos de la biblioteca química HitFinder, e identificamos a AJO14 como un compuesto líder que se une a NUPR1, sin tener una afinidad favorable hacia hERG. AJO14 indujo la muerte celular a través de apoptosis, necroptosis y parthanatos (inducidos por la sobreactivación de la poli-ADP ribosa polimerasa (PARP)), impulsada por la catástrofe mitocondrial y la disminución de la producción de ATP. Este proceso parecía estar mediado por la hiperPARilación (una modificación excesiva de las proteínas por PARP, que conduce a una disfunción celular), ya que podría revertirse con Olaparib, un inhibidor de PARP. En ratones xenoinjertados, AJO14 demostró una actividad de reducción tumoral dependiente de la dosis. Además, intentamos mejorar las propiedades anticancerígenas de AJO14 mediante la modificación molecular del compuesto principal. Entre los 51 candidatos obtenidos y probados, 8 compuestos mostraron un aumento significativo en la eficacia y se han conservado para estudios posteriores, especialmente LZX-2-73. Estos compuestos derivados de AJO14 ofrecen una potente inhibición de NUPR1 para el tratamiento del cáncer de páncreas, sin problemas de cardiotoxicidad. Fuente. Pag 12 y Scientific Reports.
